病例择要
患儿龙XX，男，9岁，诊断：急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）复发陪多发髓中白血病（睾丸、中枢神经体系），亲缘半相合造血干细胞移植后1年3月。
2016年9月患儿呈现两侧多发颈部淋巴结肿大，直径约1-2cm，无压痛，无发烧，正在本地病院予抗生素医治后淋巴结肿大渐渐消失。2016年10月初患儿再次出现颈部淋巴结肿大且渐渐减轻，最大直径约5-6cm，伴随发烧，最高体温39℃，正在本地病院予抗感染医治，淋巴结缩小约2/3，体温降至畸形。正在本地病院查血常规白细胞较着增高，遂于2016年10月19院。血常规：白细胞409.68×109/L，淋巴细胞占84.9%，血红蛋白116g/L，血小板50×109/L；骨髓：原幼淋71%；免疫分型：异常淋系表型，P3占68.38%，抒发CD7，CD38，CD8，cCD3，TdT，CD5，CD2，CD45，部门细胞抒发mCD3，没有抒发CD10，CD19，CD34，CD117，CD33，CD57，CD1a，CD15，CD4，CD56，CD16，CD123；融会基因：阳性；IgH阳性，TCRδ阳性；染色体：46，XY，t(11:14)(p13:q11)[3]/46XY[17]，B超：肝大，诊断为T-ALL。予VDLP计划化疗引诱，第15天骨髓：幼淋4%；流式：cCD3+T细胞占17.54%，表型为cCD3+mCD3+CD5+TdT-CD99-，为成熟T淋巴细胞。后予CAM、年夜剂量MTX、VDL、年夜剂量Ara-c等计划强固化疗9个疗程，时代腰脱24次均未见异常，骨髓均为完全缓解形态。
2017年10月13陪痛苦悲伤，B超：两侧睾丸增大呈满盈病变，血流旌旗灯号丰硕；睾丸活检：睾丸组织中可见满盈浸润的淋巴样细胞，细胞中等巨细，核仁没有清晰，染色质细致，思量淋巴造血体系起源的肿瘤。10月18：增生Ⅲ级，成熟淋巴细胞5%；流式：MRD阳性，诊断：T-ALL髓中复发。10月21+米托蒽醌+VP-16+L-asp化疗。
2017年11月13，出院评价病情，骨髓：减缓形态；行腰脱及鞘注，脑脊液未见恶性稚子细胞。11月18HDAra-c+IDA化疗，12月13B超：左侧睾丸中极可见一个0.58×0.69×0.47cm的包块，筹划先行睾丸部分放疗后停止亲缘半相合造血干细胞移植。12月21，共7天，总量1400cGy。2018年1月1，给予抗病毒医治，时代白细胞进行性降低且快捷倍增，高达130x109/L，外周血可见原始细胞，提醒白血病复发。正在水痘熏染时代予VP-16+Ara-C加白血病负荷化疗。1月12Flu+Ara-C+Acla+G-CSF化疗。骨髓基因变异：NRAS、FBXW7、NOTCH1、PTEN、PTPN11（图2）。
图：2018年1月NGS深度测序查基因突变（移植前血液学复发形态）
1月17VLD化疗，。1月29：增生减低，原幼细胞5%，流式：4%T-ALL细胞。遂美满造血干细胞移植前相关检查，筹备止造血干细胞移植，但2月11，脑脊液通例：白细胞3838×106/L，单个核细胞99.7%；脑脊液生化：卵白：0.61g/L，糖：2.51mmol/L，思量为中枢神经体系白血病，予腰脱及鞘内打针。2月14HDMTX，DEX，培门冬酶化疗。2月22，骨髓：原幼淋占73.5%，流式：54.36%细胞为表型异常的稚子T细胞。
2月26干细胞移植（父供子，HLA配型4/6相合，血型B+供B+），预处理计划：TBI+FLU+VP16+Me-CCNU+ATG。3月1213，×108/kg，CD34+细胞14.34×106/kg。移植后予短程甲氨喋呤、环孢素、骁悉防备GVHD，+15天白细胞、血小板植活。移植后第一个月评价，白血病为减缓形态，残留白血病为0，骨髓及外周血CD3+细胞嵌合率均为完整供者型。移植后患儿面瘫及睾丸肿大渐渐减缓。
患儿系难治性T-ALL，移植前白血病负荷高且细胞快捷倍增，伴随髓中白血病，为援救性移植，鉴于上述诸多高危因素，估计该病例移植后简直会初期复发。为了防备复发，咱们依据该患儿存在NRAS基因变异而取舍靶向药物——曲美替僧做移植后的保持医治。2018年6月尾（移植后+3月余）患儿起头口服曲美替僧0.5mg/天至今，2018年7月中旬复查骨髓已发明NRAS变异（图4）。
图：移植后+4月NGS深度测序已检测到NRAS变异
移植后患儿呈现轻度慢性GVHD，次要显示为少许集正在皮疹，肝脏转氨酶略下。环孢素浓度保持正在低水平，且于移植后+8月停用。患儿至今为造血干细胞移植后1年3月，白血病为连续完全缓解形态，且残留白血病连续为0，无髓外白血病。
探讨
急性淋巴细胞白血病是儿童最罕见的肿瘤，此中T-ALL占10-15%。现阶段儿童B-ALL的5年无事宜生计（EFS）及整体生计（OS）离别跨越80%跟90%，但儿童T-ALL的5年EFS及OS比B-ALL好，特别复发T-ALL的5年生存率仅约20%。这例患儿医治进程中起首产生髓中复发，显示为睾丸白血病，随后呈现血液学复发，最初又产生中枢神经体系白血病，且白血病细胞倍增疾速，化疗后果好，属于难治性T-ALL，预后极差。
该病例血液学复发后采取二代测序检测到NRAS、FBXW7、NOTCH1、PTEN、PTPN11变异，NRAS变异频次为37.12%。NRAS基因属于原癌基因RAS家族，担任编码N-Ras卵白，N-Ras卵白经由过程介入RAS-RAF-MEK-ERK通路，调控基因转录跟细胞周期，与细胞增殖密切相关。当NRAS基N-Ras卵白将处于连续激活状态，招致细胞增殖失控，进而造成肿瘤。NRAS变异多见于黑色素瘤、急性髓系白血病、结直肠癌，亦可见于T-ALL。
患儿为援救性移植，且白血病细胞负荷下、倍增快，是以极易产生移植后初期复发，为防备复发，咱们采用了以下步伐：1、尽早减停抗GVHD药物：将免疫抑制剂环孢素浓度节制正在低水平，且尽早减停（+8月停用）；2、靶向药物保持医治：果患儿存在NRAS变异，移植后采取MEK抑制剂曲美替僧做保持医治。患儿+3月起头口服曲美替僧，+4月复查骨髓已检测到NARS渐变，证实同基因移植消除了存在NRAS变异的白血病细胞，继承口服曲美替僧保持医治至今。现患儿移植后1年3月，白血病为连续减缓形态，无较着移植相关的不良事宜。
此病例提醒咱们关于高危复发的白血病，同基因造血干细胞移植并不是最终医治，若是患者存在基因变异且有靶向药物可选的话，可以正在树立了供者造血与免疫系统平台后采取靶向药物做保持医治，以连续消除能够残余的白血病细胞，从而降低复发率，进步治愈率。二代测序技巧特别是深度测序可以检测出更多的基因变异从而有助于挑选出响应的靶向药物，且部门基因变异可以作为监测残留白血病的标识表记标帜，以便断定医治反映。