慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种克隆性B细胞性恶性肿瘤。CLL的临床异质性极强，究其原因主要是因为引发疾病的恶性克隆的异质性较强。说明基因组改变对疾病的预后会产生极大的影响。15-20%CLL患者会有染色体11区域单等位基因缺失（del(11q)）。Del(11q)是CLL患者预后不良的细胞遗传学标志之一。虽然del(11q)染色体缺失区域的大小存在差异，但是常见最小缺失区域几乎总是跨越
ATM
基因所在区域。
ATM
是细胞周期检查点激活和DNA损伤应答信号通路（DDR）中的关键基因。虽然通常有del(11q)的CLL患者预后较差，但是del(11q)CLL患者的临床异质性还是很大，说明伴随的其它遗传学改变对del(11q)CLL患者的预后也起了很大作用。据报道在小鼠
ATM
单等位基因缺失就可以导致CLL样疾病的发生，而del(11q)患者仅存的
ATM
等位基因发生突变或者SF3B1发生功能获得性突变则会驱动CLL的发生，且患者的预后极差。如上的基因突变只占del(11q)患者的30%或20%，而绝大多数del(11q)患者的第二个驱动肿瘤基因至今还不十分明确。
CLL患者的另一种高风险细胞遗传学改变是染色体17区域缺失（del(17p)）。4-10%的CLLdel(17p)。将近40%的化学免疫治疗复发患者有del(17p)。del(17p)常会累及肿瘤抑制基因
TP53
。近10%的CLL
TP53
突变。
TP53
在DDR信号通路，凋亡和细胞周期中发挥十分重要的作用。此外在del(17p)患者，
TP53
另一条等位基因有80%的几率会发生突变，说明
TP53
双等位基因功能异常是导致del(17p)CLL患者疾病发展和复发的主要原因。
2021年2月4，ClinicalandTranslationalMedicine杂
志在线发表了西班牙Jesús-MaríaHernández-Rivas教授团队
的最新
成果“DissectingtheroleofTP53
alterationsindel(11q)chroniclymphocyticleukemia”[6]
（
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）。
截至目前人们发现有多种遗传学改变是CLL疾病发生和进展的驱动因素。在同一肿瘤动基因。但是多种基因组改变是如何共同作用导致肿瘤进展的至今还不十分明确。特别是del(11q)/
ATM
突变和del(17p)/
TP53
突变与疾病发生和疾病临床表现之间的关系至今还不十分明确。
在本项研究中作者及其团队通过体外和体内试验，采用新一代测序技术（NGS）和CRISPR/Cas9技术，探讨单等位基因或双等位基因
ATM
和/或
TP53
改变在CLL预后，克隆进化和治疗反应中的作用。
对271名CLLs患者的靶向测序结果表明，
ATM
和
TP53
的双等位基因失活是相互排斥的，而单等位基因del(11q)和
TP53
改变在一些预后较差的CLL。作者在CRISPR/Cas9编辑的CLL细胞系中探讨del(11q)，
ATM
和/或
TP53
突变共同引发的生物学效应。结果表明不论是在体外还是体内克隆竞争试验中，在CLL细胞系中单等位基因del(11q)联合
TP53
突变都会显示出十分显著的克隆优势。而带有双等位基因
ATM
和
TP53
缺失的CLL细胞则在体内异种移植试验中失去了竞争优势。此外具有del(11q)和
TP53
突变的CLL细胞系只对B细胞受体信号通路抑制剂显示出部分应答反应，但是从ATR抑制中却显著受益。
总之本项研究表明单等位基因del(11q)和
TP53
改变联合可以共同发挥作用，导致克隆优势的出现，缩短CLL患者。
REFERENCES
1.ChiorazziN,RaiKR,FerrariniM.Chroniclymphocyticleukemia.NEnglJMed.2005;352(8):804–815.
2.HallekM,ChesonBD,CatovskyD,etal.iwCLLguidelinesfordiagnosis,indicationsfortreatment,responseassessment,andsupportivemanagementofCLL.Blood.2018;131(25):2745–2760.
3.H,StilgenbauerS,BennerA,etal.Genomicaberrationsandsurvivalinchroniclymphocyticleukemia.NEnglJMed.2000;343(26):1910–1916.
4.LandauDA,TauschE,Taylor-WeinerAN,etal.MutationsdrivingCLLandtheirevolutioninprogressionandrelapse.Nature.2015;526(7574):525–530.
5.PuenteXS,Be.S,R,etal.Non-codingrecurrentmutationsinchroniclymphocyticleukaemia.Nature.2015;526(7574):519–524.
6.M,C,M,etal.DissectingtheroleofTP53alterationsindel(11q)chroniclymphocyticleukemia.ClinTranslMed.2021;11:e304.